Home / Hastalıklar / Myelodisplastik Sendromlar

Myelodisplastik Sendromlar

Myelodisplastik Sendromlar

Prof. Dr. Birsen Y. Ülkü

Tıp FakültesiSürekli Tıp Eğitimi Komisyonu

Tanım ve epidemiyoloji

Myelodisplastik sendrom (MDS), çevre kanında sitopeni/sitopenilere eşlikeden genellikle hiperselüler ya da normoselüler kemik iliği, displazi ile belirlenenanormal hücre morfolojisi ve yüksek oranda akut myeloblastik lösemiye dönüşümriski ile karakterize, hematopoyetik kök hücrenin klonal, kazanılmış, heterojenklinik gidişli bozukluklarını tanımlamaktadır.Myelodisplastik sendrom daha çok bir yaşlılık hastalığı olup akut myeloblastiklösemiden daha sık görülmektedir .Amerika Birleşik Devletlerinde yıllık insidens12,000 ya da her 100,000 kişide yaklaşık 6 – 10 olgu olarak belirtilen insidensyaşlanma ile artmakta 70 yaş üzerinde 20 – 30’a ve 80 yaşlarda 65-100 gibi değer-lere eriştiği kaydedilmektedir. Familyal tip tammlanmışsa da çocuk ve gençerişkinlerde nadirdir. Dünya genelinde insidens farklılıkları bulunmadığı ancakalt tip sınıflamalar ve hastalık median yaş farklılıkları olduğu kabul edilmektedir.Ayrıca bazı olgularda kemik iliği biopsisinin yapılmadığı ve kanserlerde olduğugibi bildirimi mecburi hastalıklar arasında yer almadığı dikkate alındığındagerçek insidensinin tam belirlenemediği ya da güçlükler bulunduğukaydedilmektedir.Hastalık doğrudan primer olarak “primer- MDS” ya da antineoplastik birtedavi ile bağlantılı “t-MDS” veya tıbbi bir olaya ikincil “sekonder – MDS”olabilmektedir. Alkilleyici ilaçlar, topoisomeraz-II inhibitörleri, benzen iyi bilinen örneklerdir.PatogenezHastalığı oluşturan, yani, normal poliklonal hematopoyezden klonalhematopoyez ve/veya lösemik transformasyona götüren genetik lezyonun yapısıtam çözümlenmemiştir; ancak multipl genomik lezyonlarm rol oynadığı bilinmek-tedir. Bu herediter ya da multipl çevresel faktörler neoplastik kök “stem” hücreklonu gelişmesinde etkili olurlar. Myelodisplastik hücre klonu da sonuçtaprogramlı hücre ölümüne “apoptoza” yatkınlığı arttıran birçok değişmiş-altereolmuş gen fonksiyonları ile karakterizedir. Bir çok gen kontrolü altında bulunanbu apoptoz artışına ikincil olarak gelişen inefektif hematopoyezin, hastalardakihiperselüler kemik iliğine rağmen çevresel kanda saptanan sitopeni bulgularındarol oynadığı kabul edilmektedir. MDS klonunun ayrıca immün sistem tarafındanda tanınabildiği ve gelişen klonal T-hücre proliferasyonu ve oluşturdukları TNFalfa gibi sitokinler ile de apoptoza uğratıldığı belirtilmektedir.

Myelodisplastik sendromda mikroarray uygulamalar ile büyük ölçüde genprofil analizleri yapılabilmesi ve kromozomal anormalliklerin tesbitleri hastalıktanısı, lösemi ayıncı tanısı yanında, bazı MDS sınıflamalarında alt tip ve prognostikgidişleri belirlemede de yarar sağlamaktadır.Sınıflamaİlk kez 1976 da bir grup Fransız, Amerikan ve İngiliz hematolog tarafındanyapılan ve şimdi myelodisplastik sendromlar olarak isimlendirilen ilk yazıDismiyelopoyetik Sendrom adı altında kaydedilen ilk yayında: 1- Fazla blastlırefrakter anemi ve 2- Kronik myelomonositer lösemi olarak 2 grup tanımlanmıştır.Ancak, bu sınıflamanın lösemiye ilerlemeyi iyi belirlemediği anlaşılarak aynıgrup tarafından 1982 de uluslararası ilk ortak MDS dilini oluşturan 5 alt tipdekiFAB sınıflaması yayınlanmıştır. Her grubun tanı kriterleri tanımlanmış (Tablo 1)ve ayrıca dishematopoietik, sitogenetik bulguların kayıt gerekliliğine de işaretedilmiştir.Bu 5 grubu: Refrakter Anemi (RA), Ring Sideroblastlı Refrakter Anemi(RARS), Fazla Blastlı Refrakter Anemi (RAEB), Transformasyonda Fazla BlastlıRefrakter Anemi (RAEB-T) ve Kronik MyeloMonositik Lösemi (CMML)oluşturmaktadır. CMML ve AML için tanı kriterlerinde sırası ile çevresel kandamonosit sayısının 1 x 109/L ve ilik blast sayısının % 30 ve üzerinde olması yeralmaktadır.Tablo 1. FAB Çalışma Grubu MDS Sınıflaması (Kaynak 1)TıpİsimÇevresel KanBlast %Kemik iliğiBlast %RingSideroblasticMonositDispoiesisAML%DönüşümMedianSağkalım (Yıl)RA00-5Nadir+104KARS00-5>15Nadir+54RAEB145-20DeğişkenNadir+ +451.5RAEB-T5-2920-30DeğişkenDeğişken++600.5KMML*Değişken>20DeğişkenArtmış++202*Kanda monosit sayısı > 1 x 109/L olmalıdırFAB sınıflaması 1996 yılma kadar uniform olarak kullanılmıştır. Ancak zamaniçinde bir yandan sitogenetik analizlerin prognostik anlamlarının belirlenmesi,bir yandan da RA va RARS grubundaki hastaların klinik gidişlerinin heterojenolması, CMML’nin myelodisplazi grubunda mı ya da myeloproliferatif gruptamı yer alması gerektiğinin tartışılması, RAEB-T’nin displazili AML’den ayırımın-daki güçlükler ile hipoplazik kemik ilikli, myelofibrozlu, tedaviye ikincil veyasekonder MDS tanımlamalarının sınıflamada yer almaması FAB sınıflamasınınyetersiz kaldığı durumlar olarak kabul edilmiştir.

Myelodisplastik SendromlarBu tespitler temelinde de WHO (Dünya Sağlık Örgütü) komite önerisi ileFAB sınıflaması revize edilmiş ve WHO sınıflaması yapılmıştır (Tablo 2).Tablo 2. WHO sınıflaması (Kaynak 1)TipÇevresel KanKemik İliğila- Displazisiz RABlast < %1monosit < 1000/mm3Blast < % 5,ring sideroblast < % 15lb- Displazili RAAynı + disgranülositve/veya dev trombositlerAynı + disgranülositve /veya dismegakaryosit2a- Displazisiz RARSBlast< % 1monosit < 1000/mm3Blast < % 5;ring sideroblast > % 152b- Displazili RARSAynı + disgranülositve/veya dev trombositlerAynı + disgranülositve/veya dismegakaryosit3a- RAEB-1Blast < % 1 - 4monosit <1000/mm3Blast: % 5 - 93b- RAEB-2Blast%5-19monosit < 1000/mm3Blast: % 10 -194- CMML*Blast < 1 -19monosit > 1000/mm3Blast: % 0 -19*:Myelodisplastik/Myeloproliferatif bozukluklar sınıflamasında yer almaktadırTablo’da görüldüğü üzere WHO sınıflamasında :1. FAB myelodisplastik sendromlar sınıflamasında yer alan RAEB-T çıkarılmışve ilik blastının > % 20 olması hali AML olarak kabul edilmiştir2. CMML kemik iliği blast sayısının % 1 -10 ve % 11 -19 arasında olmasınagöre iki gruba ayrılmış ve myelodisplastik sendromlar arasından çıkarılarakmyelodisplastik / myeloproliferatif (MPS) bozukluklar olarak ayrı bir başlıkaltına alınmıştır. Lökosit sayısına göre < 13000/mm3 ise myelodisplazi vebüyük ise MPS grubuna ayrılmış.3. RAEB grubu blast sayısının % 1 - 5 ve % 11 -19 olmasına göre, RARS ve RAgrupları da kemik iliği granülositik ve/veya megakaryositik dizelerindedisplazi varlığına göre iki alt gruba ayrılmışlardır. Disgranulopoyez, sitop-lasmik hipogranülasyon ve/veya pseudopelger hücre varlığı ve/veya hipo-hipersegmentasyonun > % 10 hücrede varlığı ile; dismegakaryosit ise 25hücrenin en az 10’unda ya da fazlasında mikromegakaryosit ya da multiplayrı ya da tek non-lobule şekilde nukleus varlığı ile tanımlanmıştır. Ayrıcadisplazinin bir hücre dizesi ya da daha birden fazla hücre dizesinde varlığınagöre de RA ve RARS kendi içinde tek ve çok dize displazi gruplarını oluştur-maktadır. Displazililerin AML dönüşüm riski taşıdığı belirlenmiştir.4. (5 q -) sendromu iyi prognozlu ayrı bir klinik grup olarak tanımlanmış vediğer tanımlanan gruplar ile uyumlu olmayanlar, sisteme sınıflandırılamayanMDS grupları olarak eklenmiştir. 5q – sendromu olarak tanımlanan grup daha çok yaşlı bayanlarda, tedaviye dirençli makrositik anemi, normal ya da artmıştrombosit sayısı, morfolojik anormallik gösteren artmış megakaryosit varlığıyanında daha ılımlı bir klinik gidiş ve düşük AML dönüşüm riski ile karak-terizedir. Tamamen morfolojik temelde alt tiplemeler yapılması, eksik diğersınıflamalara ve sitogenetik bulgulara yer verilmemesine işaret edilerek WHOsınıflamasının MDS ne getirdiği konusu henüz tam belli olmasa daherkesinkabul ettiği ortak nokta FAB sınıflamasının standartım arttırdığı şeklindedir.PrognozMDS de her nekadar klinik, laboratuar, kromozomal ve immunfenotip olarakçok sayıda prognostik faktör tanımlanmış ise de az bir kısmı sağkalım ve lösemikdönüşüm yönünden istatistik anlam kazanmıştır. Değerlendirmeler temelindearalarında istatistik olarak anlamlı farklar bulunan 3 prognostik risk grububelirlenmiştir (Tablo 3). Kromozom 7 anormallikleri ile 3 ya da daha fazlasitogenetik anormalliğin birlikte varlığı olarak tanımlanan kompleks karyotipkötü risk; normal karyotip, izole Y, 5q ve 20q delesyonu nisbeten iyi risk vetrisomi 8 ile diğerlerine de ara risk grubunda yer verilmiştir. Medyan sağ kalımsüreleri iyi, ara, kötü prognoz grubundaki hastalar için sırası ile 160, 30 ve 15ay olarak bildirenler bulunmaktadır. İşte bu sitogenetik risk grupları, ilik blastıve sitopeni sayısı değişkenleri ile son olarak Uluslararası Prognoz PuanlamaSisteminde (IPSS) 0 ile 2.5 arasındaki puanlara göre düşük, ara-1, ara- 2 veyüksek olmak üzere 4 risk kategorisi oluşturulmuştur

(Tablo 3).

Tablo 3.

IPSS “Uluslararası Prognostik Risk Puanlama Sistemi”

Prognostik değişkenler 00.51.0 1.52.0

İlik blast % <55-1011-2021-30 Karyotip* İyiAraKötüSitopeni ** 0/12/3*İyi : Normal ya da (yalnız)-5q, -Y,-20q; Kötü: -7, kompleks (> 3) anormallik;Ara : Diğer anormallikler.**Nötrofil:<1500/ul, Hb:<10g/dl, Trombosit: < 100000/ulSkorRisk0Düşük0.5-1.0Ara-11.5-2.0Ara-2> 2.5Yüksek

Uluslararası prognostik puan sisteminin çok değişkenli istatistik analizlerindehem sağkalım, hem de lösemik dönüşümde diğer sistemler arasında en yüksek
Myelodisplastik Sendromlarbelirleyici değere sahip olduğu kabul edilmekte ve ayrıca tedaviye yanıtta daönemli ip uçları oluşturduğundan her yeni hastaya uygulanması önerilmektedir.TedaviTemel tedavi prensipleri en azından şimdilik monoklonal klonu baskılamak,poliklonal normal klonları arttırmak, AML’e dönüşümü önlemek ve sonuçtayaşama süresini uzatmak şeklinde özetlenebilir. Ayrıca bu hastalarda ilk tanısırasında % 80 – 90’ında anemi, demir yüklenmesi, % 35’inde granülositopeni,% 15’inde ağır enfeksiyon ve % 15’inde de trombositopeni ve kanama bulgularınaeşlik eden semptomların varlığı belirtildiğinden; destek tedavilerinin de MDSdeki yeri önemlidir.Destek tedavilerinde transfüzyon gerekli olduğunda lökositten fakir eritrosittransfüzyonu yapılmalı ve hastalar erkenden demir yüklenmesi yönündendeğerlendirilmeli ve şelasyon tedavi (1.5 – 2 g desferoksamin) uygulamalarındagecikilmemelidir. Her durumda herkes tarafından kabul edilmese de eritro-poietinin (rhu-EPO) 150 – 300 U/kg/gün/2 – 3/hafta ya tek ya da granülositkoloni stimulan faktörle (G-CSF) 500 mikrogram/m2/gun iv/14 gün gibi beraberdenenmesi gittikçe daha çok grup tarafından önerilmektedir. Genelde hastaların% 15’inde yararlanma olduğu belirtilirken iyi sonuçların alımında transfüzyonöncesi EPO değerlerinin önemine işaret edilmektedir. Bazı kaynaklarda EPOdüzeyinin <100 U/ml ve aylık eritrosit transfüzyon gereksinimi < 2 üniteolanlarda % 70 yanıt beklentisi kaydedilmektedir. Son zamanlarda aralıklı olarakoral all - trans retinoik asit eklenmesinin de yanıtı arttırabileceği belirtilmektedir.Nötropenik ve infeksiyonun eşlik ettiği hastalarda granülopoiezde G-CSF ile% 75 ve üzeri düzelme kaydedilmekte ancak infeksiyon olmadan rutin kullanımönerilmemektedir.Düşük risk hastalık grubunda, özellikle hipoplazik kemik iliği olanlarda etkilihematopoiezi sağlamak için immunsüpresif. olarak antitimosit globulin (ATG:40mg/kg x 4gün) ya da siklosporin (12 mg/kg) veya her ikisi; anjiogenezisinhibitörleri ve anti-TNF-alfa etkili olarak talidomid ya da analoglarmdan biri;apoptotik savunmayı arttırmak için amifostin uygulanabilmektedir. Düşük riskhastalık grubu, <55 yaş olan ve diğer yaklaşımlara yanıt vermeyen hastalaraallogeneik kök hücre nakli düşünülebileceği de ifade edilmektedir. Ancakyararına karşın mortalitesi yüksektir. Yüksek risk ve ara-2 tip hastalık grubundayaşama süresi sınırlı olduğundan hasta klonun baskılanmasmda aciliyet dahaönem taşımaktadır. 25 - 55 yaş arası hastalarda küratif tedavide allogeneik kökhücre nakli yer almaktadır. Daha yaşlılarda DNA metiltransferaz inhibitörleri,düşük yoğunluklu nakiller denenmektedir.Kemoterapiye ilişkin olarak düşük dozda ya da yüksek yoğunluklu AMLtedavi benzeri uygulamalar denenmiş sonuçları çok da tatmin edici bulun-mamıştır. Zira hem toksik kayıplar yüksek hem de remisyon sağlansa da sürelerkısa kalmıştır. Daha az yoğun tedaviler arasında 5-azasitidin, arsenik trioksit'e yer verilmektedir.Myelodisplastik sendromlarda kesin tedavi sonucu halen ilik naklindedir.Ancak otolog nakiller için yüksek relaps oranı bir sorun olduğundan özellikletek şifa sağlayan yaklaşım allogeneik kemik iliği naklidir. Bununla beraberhasta yaşları dikkate alındığında hem uygun donör bulma hem de uygulamayönünden çoğunda güçlükler bulunmaktadır.Son yıllarda tedavideki en önemli gelişim henüz hasta sayısı az da olsa CMMLgrubunun resiprokal translokasyon içeren hastalarında imatinib'in hızlıhematolojik kontrol ve sitogenetik remisyon sağlamasının tesbitidir. KAYNAKLAR1- Bennett J M. ve Komrokjı R S: Myelodysplasie syndromes. The myelodysplasia syndromes: Diagnosis, molecularbiology and risk assessment. Hematology, 2005; 10 Supplement 1: 258-2692- Bennett M J: Myelodysplasie syndromes Pathobiology and Clinical. Management 2002. Marcel Dekker, New York3- Tüzüner N, et al: Hypocellular myelodysplastlc syndromes (MDS). New proposals. Br.J. Haematol:91 (3), 612-6174- Bennett J M, et al: Proposal fort he classification of the myelodysplasyic syndromes. Br J. Haematol. 1982:51 ;189-1995- List A. F, et al: Myelodysplasie syndromes In Wlntrobe's Hematology, 2003, Lipplncott Williams & Wilkins,Philadelphia, pp.2207-22346- List A. F: Myelodysplasie syndrome:Present knowledge future directions-Microsoft Internet Explorer. ResourceHematology Education and News. MDS:Presentatlons. Frontiers In HematOncology (Pharmacy Edition) Vol., Issue:1268

Hakkında Antalya Ruhbilim

Check Also

Krouzon Sendromu

Krouzon Sendromu(Kraniyofasial Disostoz) otozomal dominant geçişli bir hastalık olup ilk olarak 1912 yılında Fransız Octave …